美國兒科學(xué)會*新新生兒黃疸診療指南
黃疸是新生兒期常見的臨床癥狀，約60%新生兒可出現(xiàn)不同程度黃疸。大部分黃疸可自然消退，但由于膽紅素的毒性，少數(shù)患兒可出現(xiàn)嚴重高膽紅素血癥甚至引起膽紅素腦病，導(dǎo)致神經(jīng)損害和功能殘疾，對社會和家庭造成極大危害。對新生兒黃疸進行適時、有效、**、經(jīng)濟的干預(yù)，避免膽紅素腦病發(fā)生，減少不必要的**和醫(yī)療資源浪費，是國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界多年來努力的方向。美國兒科學(xué)會（AAP）于1994年制定了頭個新生兒黃疸干預(yù)指南[1]，我國在2000年廣州召開的新生兒黃疸與感染學(xué)術(shù)研討會上，也制訂了我國的黃疸干預(yù)推薦方案[2]。盡管從理論上講，膽紅素腦病是完全可以預(yù)防的，但從人們50年代開始認識到該病以來，過去了半個多世紀，經(jīng)過了許多努力，膽紅素腦病盡管已很少見，但仍在發(fā)生[3]。美國兒科學(xué)會在復(fù)習大量文獻的基礎(chǔ)上，以循證醫(yī)學(xué)為依據(jù)，對1994年指南進行了重新審視和修訂，2004年制定了新的35周及以上胎齡新生兒黃疸臨床診療指南[4、5]。該指南強調(diào)了成功母乳喂養(yǎng)、黃疸出現(xiàn)時間、黃疸高危因素評估、嚴密隨訪和適時干預(yù)的重要性，制定了黃疸干預(yù)的流程圖和不同時段光療及換血**的膽紅素水平曲線，提出了一些新的觀點，值得我們借鑒。
一、 指南的關(guān)鍵部分
指南認為，只要按照推薦意見執(zhí)行，大部分的膽紅素腦病都是可以預(yù)防的。指南強調(diào)了對發(fā)生嚴重高膽紅素血癥的危險因素進行系統(tǒng)和**的評估、進行緊密的隨訪和在有指征時及時有效的處理的重要性。
對臨床醫(yī)生提出了以下建議：
1）促進和支持成功的母乳喂養(yǎng)；
2）建立鑒定和評估新生兒高膽紅素血癥的護理方案；
3）生后24小時內(nèi)測量新生兒血清總膽紅素（TSB）水平或經(jīng)皮膽紅素（TcB）水平；
4）應(yīng)該認識到目測黃疸程度容易出現(xiàn)誤差，特別是在深膚色新生兒；
5）應(yīng)該按照出生后不同時間認識膽紅素水平；
6）應(yīng)該意識到早產(chǎn)兒，特別是母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒，容易發(fā)生嚴重高膽紅素血癥，應(yīng)該予以更嚴密的監(jiān)測；
7）在出院前，應(yīng)該對發(fā)生嚴重高膽紅素血癥的危險因素進行系統(tǒng)的評估；
8）應(yīng)該對新生兒父母進行書面或口頭的新生兒黃疸知識宣教；
9）依據(jù)出院時間和風險評估結(jié)果對患兒提供合適的隨訪；
10）對有指征患兒，立即進行光療或換血**；
新生兒黃疸管理流程圖
2004年指南中制定了一個非常直觀的新生兒黃疸管理流程圖，見圖1。該流程圖中，對TSB和TcB的監(jiān)測和對高膽紅素血癥高危因素的評估貫穿始終，并強調(diào)嚴密的隨訪和適時的干預(yù)。
二、 關(guān)于膽紅素腦病與核黃疸概念的區(qū)別
核黃疸*初是一個病理學(xué)名詞，用來形容腦干神經(jīng)核和小腦被膽紅素浸染的情形。在臨床上核黃疸和急、慢性膽紅素腦病常?；鞛橐徽?。2004年指南中為了避免概念的混淆和保持文獻分析時的一致性，對核黃疸和膽紅素腦病概念作了相應(yīng)界定。急性膽紅素腦病主要指生后一周內(nèi)膽紅素神經(jīng)毒性引起的癥狀，而核黃疸則特指膽紅素毒性引起的慢性和長久性損害。
三、 關(guān)于母乳喂養(yǎng)
由于母乳性黃疸是新生兒黃疸的重要原因之一，一些專家認為黃疸時應(yīng)終止母乳喂養(yǎng)。本指南對這一說法予以了否定。認為對于健康的足月兒或接近足月兒，應(yīng)該鼓勵和促進有效的母乳喂養(yǎng)。在生后前幾天內(nèi)，臨床醫(yī)生應(yīng)該鼓勵母親每天喂哺孩子至少8-12次。母乳喂養(yǎng)不足伴隨的熱卡攝入不足和脫水可以增加黃疸的嚴重程度。增加喂哺的頻率可以減少嚴重高膽紅素血癥的發(fā)生率。臨床醫(yī)生的建議對于提高母乳喂養(yǎng)的成功率意義重大。指南反對對于沒有脫水存在的母乳喂養(yǎng)患兒額外補充水分和葡萄糖，認為對于黃疸的消退毫無益處。
四、 關(guān)于生理性黃疸與病理性黃疸的界定。
生理性黃疸和病理性黃疸的界定是決定是否需要采取干預(yù)措施的關(guān)鍵。由于新生兒生理性黃疸程度受許多因素影響,不僅有個體差異,也與種族、地區(qū)、遺傳、性別、喂養(yǎng)方式有關(guān)，故一直難以制定一個為大家所普遍接受的生理性和病理性黃疸的分界點。傳統(tǒng)的生理性診斷標準是臨床特點加上血清未結(jié)合膽紅素(UC增加在一定范圍內(nèi),即UCB足月兒不超過205.2μmol/L(15mg/dl)。國內(nèi)新生兒生理性黃疸診斷標準暫定為膽紅素值足月兒不超過220.6μmol/L(12.9mg/dl),早產(chǎn)兒不超過255μmol/L(15mg/dl)，沿用的北美曾使用的老的標準。近年來,國內(nèi)外大量的資料顯示,割裂患兒出生時間和健康狀態(tài)，單純沿用膽紅素不超過205～255μmol/L作為新生兒生理性與病理性黃疸的區(qū)分標準已不適用。在AAP1994年指南中已經(jīng)擯棄了這一標準。我國2001年新生兒黃疸推薦干預(yù)方案中也提出：新生兒血清膽紅素水平對個體的危害性受機體狀態(tài)和環(huán)境多種因素的影響。首先,在某些情況下,低于現(xiàn)行生理性黃疸標準,也有形成膽紅素腦病的可能,而超過生理性黃疸水平的健康足月兒不一定會造成病理性損害。**,新生兒生后血腦屏障的發(fā)育和膽紅素水平是一個動態(tài)發(fā)育的過程,胎齡及日齡越小,出生體重越低,血清膽紅素超過一定限度對新生兒造成腦損害的危險性越大。所以,不能用一個固定的界值作為新生兒黃疸的干預(yù)標準。新生兒黃疸的干預(yù)標準應(yīng)為隨胎齡、日齡和出生體重而變化的多條動態(tài)曲線。表明國內(nèi)在對生理和病理性黃疸的認識方面已與國外同步。本指南依據(jù)Bhutani 對2840名胎齡36周及以上、體重2000g以上，或胎齡35周以上、體重2500g以上的新生兒依據(jù)不同出生時齡膽紅素水平所繪制危險分區(qū)圖，將新生兒膽紅素水平分為高危、高中危、低中危、低危四個區(qū)，其中>95百分位為高危區(qū)，發(fā)生嚴重高膽紅素血癥和膽紅素腦病的風險大大增加。
五、黃疸實驗室檢查選擇
為了避免不必要的檢查浪費，2004年指南對于新生兒黃疸的實驗室檢查選擇提出了一些推薦意見。詳見表1。
表1 胎齡35周或以上新生兒黃疸實驗室檢查
指 征 檢查措施
24小時內(nèi)出現(xiàn)黃疸 測量TSB和/或TcB
黃疸程度超過新生兒時齡 測量TSB和/或TcB
正接受光療或TSB升高迅速，不好用病史及體檢解釋
測定血型、Coom'試驗、血常規(guī)、直接和間接膽紅素、有條件檢查網(wǎng)織紅細胞計數(shù)、G-6PD、ETCOC，并根據(jù)患兒出生時間和TSB水平在4-24h內(nèi)復(fù)查TSB
TSB超過換血水平或?qū)獐煙o反應(yīng)，或直接膽紅素水平升高檢查網(wǎng)織紅細胞計數(shù)、G-6PD、ETCOC，作尿液分析和培養(yǎng)，如病史及體征提示膿毒癥，完善相關(guān)檢查出生后3周仍存在黃疸或**患兒黃疸測定總膽紅素和直接膽紅素，如直接膽紅素增高，是否膽汁淤積？篩查甲低和半乳糖血癥。
六、出院前危險因素的評估和隨訪
大量研究表明，對于黃疸危害認識不足，重視不夠，缺乏有效的隨訪措施，是造成嚴重高膽紅素血癥甚至膽紅素腦病的重要原因。由于人種、地區(qū)、環(huán)境的不同，新生兒黃疸的高峰期時間也有所不同。歐美國家在2-3天，我國在4-6天。由于醫(yī)療水平的提高，新生兒出院時間的提前，導(dǎo)致新生兒黃疸的高峰期往往出現(xiàn)在出院之后。因此，2004年指南中對出院前黃疸高危因素評估和出院后隨訪進行了特別的強調(diào)和規(guī)定。通過出院前危險因素的評估，可以預(yù)測出院后黃疸發(fā)展的程度，從而提供更加有針對性的隨訪，大大減少了嚴重高膽紅素血癥的發(fā)生。本指南中將黃疸危險因素分為主要危險因素、次要危險因素和低危因素三類（見表2），對于有主要危險的患兒應(yīng)該給予特別的關(guān)注。出院后隨訪應(yīng)該根據(jù)出院時齡和危險因素評估而有所不同，出生24h內(nèi)出院，應(yīng)該在生后72h隨訪，出生24-48h出院，應(yīng)該在生后96h隨訪，出生48-72h出院者，生后120h隨訪。我國在新生兒黃疸的隨訪方面，缺乏足夠的重視。即使在少數(shù)大城市的大醫(yī)院，也未形成正規(guī)有效的新生兒黃疸隨訪制度，更遑論廣大農(nóng)村和落后地區(qū)。這是導(dǎo)致我國目前膽紅素腦病高發(fā)的*重要的因素[6]。建立我國的新生兒黃疸訪視制度，普及黃疸有關(guān)常識，將是我們重要的工作。
表2 胎齡35周及以上新生兒發(fā)生嚴重高膽紅素血癥的危險因素
主要危險因素 次要危險因素 低危因素
出院前TSB或TcB處于高危區(qū) 出院前TSB或TcB處于高中危區(qū)出院前TSB或TcB處于低危區(qū)
24h內(nèi)出現(xiàn)黃疸 出院前出現(xiàn)黃疸 胎齡>41周
直接抗人球蛋白試驗（＋）的血型不合或G-6PD等其它溶血病單純?nèi)斯の桂B(yǎng)
胎齡35-36W 胎齡37-38W 出院時間>72h
以前同胞曾接受過光療 以前同胞出現(xiàn)過黃疸 黑色人種
頭皮血腫或明顯產(chǎn)傷 糖尿病母親巨大兒
單純母乳喂養(yǎng)，特別是喂哺不當或體重下降過多 母親年齡超過25歲東亞人種男性
七、高膽紅素血癥的**
對新生兒高膽紅素血癥的**，指南主張依據(jù)患兒胎齡、健康狀況、危險因素分為高危、中危、低危三種，并分別繪制了光療干預(yù)和換血**的曲線。這相對我國2001年黃疸干預(yù)推薦方案是一個大的進步。我國2001年方案中也認識到不能用一個固定的界值作為新生兒黃疸的干預(yù)標準。新生兒黃疸的干預(yù)標準應(yīng)為隨胎齡、日齡和出生體重而變化的多條動態(tài)曲線。但由于我國在新生兒黃疸領(lǐng)域研究的相對落后，特別是在黃疸流行病學(xué)資料方面的匱乏，缺乏大面積、多中心的流行病學(xué)資料，目前還沒有繪制我國的干預(yù)曲線。盡管強調(diào)了在選擇干預(yù)方案前應(yīng)充分考慮到新生兒溶血、窒息、缺氧、酸中毒(尤其高碳酸血癥)、敗血癥、高熱、低體溫、低蛋白血癥、低血糖等導(dǎo)致膽紅素腦病的高危因素，提前干預(yù)，但缺乏可操作性。加強我國新生兒黃疸的流行病學(xué)研究，繪制適合我國人群特點的干預(yù)曲線，將是我國新生兒工作者重要的任務(wù)。
與1994年指南比較，2004年新指南中對出現(xiàn)時間越早的高膽紅素血癥的光療和換血水平作了更加嚴格的限制，指標有所降低，而對出現(xiàn)晚的高膽紅素血癥的光療和換血指標則有所提高。如1994年指南中對72h TSB>20mg/dl應(yīng)予以光療，TSB>17mg/dl應(yīng)考慮光療，而在新指南中72h 時光療指標降到了18mg/dl，而120h 時光療指標則提高到了21mg/dl。這一變化主要是基于黃疸高峰出現(xiàn)越早，提示體內(nèi)溶血速度越快，TSB上升的速度也將越快，所以應(yīng)該給予更及時的干預(yù)之一認識。
注：高危因素包括自身**性溶血、G-6PD缺陷、窒息、嗜睡、體溫不穩(wěn)定、敗血癥、酸中毒、白蛋白<3g/dl；Fig 3 35W及以上新生兒黃疸光療干預(yù)指南
注：高危因素包括自身**性溶血、G-6PD缺陷、窒息、嗜睡、體溫不穩(wěn)定、敗血癥、酸中毒、白蛋白<3g/dl；Fig 4 35W及以上新生兒黃疸換血干預(yù)指南
八、關(guān)于B/A比值在黃疸干預(yù)中的作用
研究發(fā)現(xiàn)當新生兒處于低出生體重、低氧血癥、低血糖、低血容量、高熱、高滲血癥、高碳酸血癥等病理狀態(tài)時,白蛋白與膽紅素聯(lián)合力降低,導(dǎo)致體內(nèi)游離膽紅素增多。游離膽紅素易通過血腦屏障,與神經(jīng)細胞聯(lián)結(jié),發(fā)生核黃疸?？赏ㄟ^檢測膽紅素/白蛋白比(B/A)值評估膽紅素腦病的危險因素[7]。比值約低，則膽紅素蛋白聯(lián)結(jié)約牢固;比值越高，則膽紅素蛋白聯(lián)結(jié)越疏松，游離膽紅素膽紅素水平越高，越易出現(xiàn)膽紅素腦病。指南中推薦，對于胎齡38周及以上新生兒，B/A>8.0（mg/dl:g/dl），要考慮換血。35-37周健康新生兒或38周有高危因素或G-6PD等溶血性**的患兒，B/A>7.2（mg/dl:g/dl），要考慮換血。35-37周有高危因素或G-6PD等溶血性**的患兒，B/A>6.8（mg/dl:g/dl），要考慮換血。我國2001年推薦方案中尚未將B/A納入評估指標，適合我國人群特點的B/A干預(yù)指標，有待進一步研究完善。
2004年AAP新指南相較以前的指南，更加詳細、合理，可操作性更強，體現(xiàn)出美國人強調(diào)guideline和做事按照checklist進行的特點。